進(jìn)入21世紀(jì)以來，伴隨全球生物科學(xué)領(lǐng)域顛覆性技術(shù)突破迭出，各類新技術(shù)、新療法成為創(chuàng)新藥研發(fā)熱門，也成為資本競逐的焦點(diǎn)，推動(dòng)全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)高速發(fā)展。

一個(gè)又一個(gè)的藥物銷售神話不斷刺激國內(nèi)外各大藥企的神經(jīng)。受益于政策環(huán)境改善及資本市場大力支持，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)近年也迎來發(fā)展契機(jī)，創(chuàng)新藥企業(yè)大量涌現(xiàn)并逐漸形成產(chǎn)業(yè)集群，與全球創(chuàng)新藥企競逐于各細(xì)分賽道。

中國創(chuàng)新藥企的研發(fā)實(shí)力和產(chǎn)業(yè)規(guī)模究竟發(fā)展到什么水平，未來又將走向何方？哪些創(chuàng)新藥賽道更具前景，又有哪些商業(yè)化策略更適合中國藥企？本報(bào)告選取抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解藥物（PROTAC）、小核酸藥物、細(xì)胞治療以及AI制藥五大前沿醫(yī)藥領(lǐng)域，就上述市場關(guān)注度較高的話題展開探討。

(相關(guān)資料圖)

01 ADC 藥物：“魔法子彈”漸趨成熟

1.1 優(yōu)勢:泛瘤種治療潛力

1.2 市場前景

1.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

1.3.1 HER2 靶點(diǎn)競爭

1.3.2 差異化靶點(diǎn)布局

1.4 發(fā)展瓶頸:滲透率有待提升

02 靶向蛋白降解藥物：打破不可成藥“魔咒” 

2.1 技術(shù)路徑:PROTAC 更勝一籌

2.2 在研管線

2.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

03 小核酸藥物：生物藥研發(fā)第三波浪潮核心

3.1 優(yōu)勢：長效性&適應(yīng)癥廣泛

3.2 技術(shù)路徑：siRNA與ASO

3.3 市場前景

3.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

04 CAR-T 細(xì)胞療法：“活的腫瘤藥”

4.1 優(yōu)勢:有望完全治愈癌癥

4.2 技術(shù)路徑：CAR-T仍是主流

4.3 實(shí)體瘤拓展

4.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

4.5 發(fā)展瓶頸:價(jià)格高昂亟待降本

05 AI 制藥:等待臨界點(diǎn)

5.1 優(yōu)勢：改變“倒摩爾”現(xiàn)狀

5.2 技術(shù)路徑：生成式AI更具創(chuàng)新性

5.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

5.4 商業(yè)模式

5.5 發(fā)展瓶頸:仍待臨床驗(yàn)證

06 結(jié)語

附錄：前沿醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)地圖

1. ADC藥物：“魔法子彈”漸趨成熟

ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成，其中抗體部分用于對(duì)腫瘤精準(zhǔn)靶向，連接子保障藥物在血液中的良好穩(wěn)定性以及精準(zhǔn)釋放，載藥部分相對(duì)于單抗藥物進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)腫瘤的殺傷能力。這三個(gè)組成部分共同構(gòu)成了ADC藥物集化療藥物殺傷力和精準(zhǔn)療法特異性于一身的特點(diǎn)，能在增大化療藥物治療窗口的同時(shí)，加強(qiáng)精準(zhǔn)療法的殺傷力，從而提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù)，被譽(yù)為“魔法子彈”。

ADC藥物此前經(jīng)數(shù)年研發(fā)但鮮有突破，2019年以來DS-8201（商品名：Enhertu）在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌等方面表現(xiàn)出驚人療效，成為ADC藥物研發(fā)近年來罕見的重大進(jìn)展，不僅讓ADC藥物迅速大火，也令HER2成為目前熱度最高的ADC藥物靶點(diǎn)。

1.1 優(yōu)勢：泛瘤種治療潛力

第三代藥物DS-8201是近年來最為成功的ADC藥物，幾乎以一己之力帶火了整個(gè)ADC賽道。DS-8201于2019年上市，憑借突破性的藥物設(shè)計(jì)理念，在HER2陽性乳腺癌治療領(lǐng)域取得了顛覆性的臨床效果，成為目前唯一一個(gè)在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，顯示出相比化療顯著延長總生存期的HER2靶向療法。

療效上，DS-8201組mPFS（中位無進(jìn)展生存期）=25.1個(gè)月，優(yōu)于羅氏T-DM1（Kadcyla）的7.2個(gè)月；DS-8201組患者總生存率94.1%，優(yōu)于T藥的85.9%。并且該藥在胃癌、NSCLC等領(lǐng)域顯示出優(yōu)異效果，不斷拉高人們對(duì)ADC這一技術(shù)路徑的認(rèn)知。

2023年3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu達(dá)成客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間這兩項(xiàng)療效終點(diǎn)，并在多線治療后進(jìn)展患者的HER2表達(dá)的多種晚期實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出持久反應(yīng)，入組患者癌癥種類包含膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。

據(jù)了解，HER2陽性比例高的癌種主要包括：乳腺癌大約20-30%；胃癌約10-30%；食道癌約17%左右；卵巢癌約20-30%；子宮內(nèi)膜癌約21-47%；肺癌約20%；膀胱癌占12%等?？梢钥吹?，此次DS-8201臨床試驗(yàn)涵蓋了其中大部分瘤種。

查理投資的投資總監(jiān)李一丁對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，此次試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著只要有HER2蛋白表達(dá)的癌癥患者都可以從這款藥物獲益，明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生存期，“這在癌癥治療領(lǐng)域是突破性的，Enhertu將成為新的‘不限癌種’的靶向療法。”

1.2 市場前景

基于DS-8201的巨大成功，ADC藥物成為目前最炙手可熱的創(chuàng)新藥賽道，包括一眾MNC在內(nèi)的各大創(chuàng)新藥企業(yè)均在加緊這一領(lǐng)域的布局。2019年以來全球ADC藥物領(lǐng)域License及并購交易規(guī)模超過400億美元。其中，第一三共制藥于2019年將旗下HER2 靶向的DS-8201和TROP2 靶向的DS-1062兩款重磅產(chǎn)品分別以超過60億美元的價(jià)格授權(quán)給阿斯利康，成為ADC藥物發(fā)展至今最大的贏家。

得益于資金持續(xù)大規(guī)模涌入，目前全球范圍內(nèi)ADC藥物管線儲(chǔ)備極為豐富。全球披露的ADC項(xiàng)目目前達(dá)到339個(gè)，中國公司的項(xiàng)目有104個(gè)，占比30%。

市場研究機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文稱，2022年，全球ADC藥物市場規(guī)模已達(dá)到76億美元，預(yù)計(jì)未來將以超過30%的復(fù)合年均增長率持續(xù)快速增長，并有望在2030年達(dá)到638億美元。

1.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

中國企業(yè)近年來在ADC藥物研發(fā)方面的投入力度持續(xù)加大，并于2021年后陸續(xù)獲得重大突破，技術(shù)水平逐漸在全球范圍內(nèi)獲得認(rèn)可。目前來看，布局ADC賽道的上市公司多為平臺(tái)型生物制藥企業(yè)，主要聚集于上海、成都、蘇州等地，研究管線豐富，且進(jìn)度相對(duì)靠前。

榮昌生物（688331.SH）于2021年以26億美元的價(jià)格將維迪西妥單抗的海外權(quán)益出售給了Seagen，刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄；2022年底，科倫藥業(yè)（002422.SZ）旗下科倫博泰（06990.HK）與默沙東就7款臨床前ADC分子達(dá)成了總金額94.75億美元的合作，成為迄今為止中國公司獲得的最大生物制藥對(duì)外許可交易；2023年2月，樂普生物（02157.HK）與康諾亞（02162.HK）宣布，與阿斯利康就CMG901達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，將獲得總額達(dá)到11.88億美元的預(yù)付款和里程碑付款。

更多專注于ADC領(lǐng)域的Biotech企業(yè)主要聚集在蘇州，針對(duì)單一或少數(shù)管線進(jìn)行研發(fā)并取得突破，2023年以來9筆實(shí)現(xiàn)License out的ADC管線中，就有7筆來自于此類biotech企業(yè)。

1.3.1 HER2靶點(diǎn)競爭

具有高度成藥性的HER2靶點(diǎn)是國內(nèi)ADC藥企最為關(guān)注的方向。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國有超過38%的在研ADC藥物集中在HER2靶點(diǎn)，其中進(jìn)入到II期或更高臨床階段的HER2陽性乳腺癌適應(yīng)癥ADC候選藥物就有9種，而處于臨床早期或臨床前研究階段的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量更多。

樂普生物聯(lián)席總經(jīng)理胡朝紅博士表示，當(dāng)前對(duì)于中國創(chuàng)新藥企業(yè)而言，fast-follow（快速跟隨）依然是目前最佳的開發(fā)策略。中國藥企的長處在于藥物的工程化改造，尤其是ADC藥物，通過對(duì)抗體、連接子以及載藥等環(huán)節(jié)進(jìn)行工程化改造后，藥物性能的提升空間非常可觀，以此來實(shí)現(xiàn)Best in Class，國產(chǎn)ADC藥物可以更好地在同一靶點(diǎn)中實(shí)現(xiàn)差異化優(yōu)勢。

據(jù)悉，樂普生物的HER2靶向ADC藥物MRG002，通過對(duì)曲妥珠單抗進(jìn)行抗體層面的設(shè)計(jì)，在安全性和藥物療效方面同時(shí)得到了提升。胡朝紅介紹稱，該藥物在UC等適應(yīng)癥方面臨床數(shù)據(jù)相比DS-8201均取得了一定優(yōu)勢，目前針對(duì)胃癌適應(yīng)癥已在美國獲得孤兒藥認(rèn)定。

此外，科倫博泰A166通過采用新型定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，在藥代動(dòng)力學(xué)方面獲得顯著優(yōu)勢，在HER2陽性實(shí)體瘤中整體ORR可達(dá)73.%，目前正在II期臨床階段；浙江醫(yī)藥/新碼生物的ARX-788，在HER2陽性晚期患者的早期臨床中ORR可達(dá)74%（DS-8201為60.9%），即將申報(bào)NDA。

1.3.2 差異化靶點(diǎn)布局

部分國內(nèi)ADC藥物的研發(fā)項(xiàng)目選擇了靶點(diǎn)差異化的競爭策略，Claudin18.2、TROP2等靶點(diǎn)，以及一些HER2低表達(dá)適應(yīng)癥的研發(fā)項(xiàng)目日漸增多，并陸續(xù)獲得突破。

科倫博泰在研的TROP2 ADC藥物可達(dá)到ORR（客觀緩解率）=43.6%，優(yōu)于吉利德同類產(chǎn)品，未來該產(chǎn)品還可以在尿路上皮癌等晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行拓展。榮昌生物、禮新醫(yī)藥Claudin 18.2靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品都已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段，石藥集團(tuán)（01093.HK）和科倫藥業(yè)也均有這一靶點(diǎn)在研新藥被海外企業(yè)引進(jìn)。

樂普生物除了在Claudin18.2 靶點(diǎn)的研發(fā)獲得阿斯利康的青睞外，其ADC藥物在CD20、EGFR、TF等其他靶點(diǎn)的研發(fā)也在持續(xù)推進(jìn)。其中，EGFR靶向相關(guān)適應(yīng)癥的研究進(jìn)度居前。胡朝紅介紹稱，目前樂普生物針對(duì)EGFR靶向ADC藥物的研究已進(jìn)入III期臨床研究，進(jìn)度在全球領(lǐng)先，并且鼻咽癌適應(yīng)癥獲得美國FDA孤兒藥認(rèn)定和中國CDE突破性治療藥物認(rèn)定。

李一丁認(rèn)為，對(duì)HER2以外新靶點(diǎn)的探索會(huì)產(chǎn)生非常具有投資價(jià)值的企業(yè)，尤其是在所治療適應(yīng)癥的領(lǐng)域中最好或最快的藥物都適合投資。

1.4 發(fā)展瓶頸：滲透率有待提升

國內(nèi)ADC藥物市場規(guī)模近年來實(shí)現(xiàn)快速增長，但整體滲透率仍相對(duì)較低，價(jià)格昂貴和臨床數(shù)據(jù)不足，是目前ADC藥物在國內(nèi)滲透率低的重要原因。

胡朝紅表示，成本控制是提升藥物可及性的關(guān)鍵之一，也是ADC藥物前期研發(fā)階段就需要認(rèn)真并重點(diǎn)考慮的問題，只有不斷優(yōu)化和完善生產(chǎn)工藝，依托成熟的生產(chǎn)平臺(tái)，提升效率并減少損耗才能實(shí)質(zhì)性降低ADC藥物的生產(chǎn)成本，從而在提升藥物可及性上獲得優(yōu)勢。

另一方面，諸如鼻咽癌、胃癌、肝癌等瘤種僅在國內(nèi)屬于高發(fā)腫瘤，在歐美地區(qū)卻屬于罕見病，歐美的MNC對(duì)于這些疾病的ADC藥物開發(fā)熱情相對(duì)較低，治療藥物有限，導(dǎo)致國內(nèi)相關(guān)腫瘤藥物價(jià)格高昂。胡朝紅表示，面對(duì)此類“中國特有”的難題，中國的藥企有責(zé)任為中國病患者去努力尋找安全有效的治療方案。

ADC藥物理論上可以覆蓋所有癌癥治療，有望極大程度滿足國內(nèi)的腫瘤臨床治療需求。胡朝紅表示，ADC藥物相比傳統(tǒng)化療不僅療效提升還能顯著減少治療副作用，預(yù)計(jì)后期隨著ADC藥物與免疫治療聯(lián)合用藥，療效提升將更為明顯。

2. 靶向蛋白降解藥物：打破不可成藥“魔咒”

打破蛋白靶點(diǎn)“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術(shù)為一些“無藥可治”的疾病帶來全新潛力治療手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）路徑已取得重大突破，是目前發(fā)展最快、優(yōu)勢最為突出的蛋白降解技術(shù)路徑。

2021年以來，全球PROTAC藥物產(chǎn)業(yè)化步伐持續(xù)加快，國內(nèi)也有7款自研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。海創(chuàng)藥業(yè)（688302.SH）董事長陳元偉對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，PROTAC技術(shù)已經(jīng)被市場所認(rèn)可和接受，“如果有PROTAC藥物完成三期臨床被驗(yàn)證療效良好，同時(shí)，獲得FDA或者中國的批準(zhǔn)上市，將會(huì)成為推動(dòng)PROTAC賽道快速發(fā)展的重要標(biāo)志”。

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，未來在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領(lǐng)域，PROTAC將逐漸發(fā)揮其重要優(yōu)勢，有望成長為下一個(gè)PD-1，擁有千億美元市場前景。

2.1 技術(shù)路徑：PROTAC更勝一籌

傳統(tǒng)小分子或抗體藥物主要通過長期占據(jù)靶向蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)特定蛋白功能的阻斷，抑制致病細(xì)胞生長復(fù)制達(dá)到治療效果。然而由于蛋白結(jié)構(gòu)存在局限性，目前20000種人類蛋白質(zhì)中，80%以上具有“不可成藥性”，剩余可靶向蛋白質(zhì)中也存在易產(chǎn)生耐藥性突變等問題，這成為限制小分子靶向藥物進(jìn)一步發(fā)展的主要瓶頸。

在新技術(shù)和新思路推動(dòng)下，針對(duì)“不可成藥”蛋白靶點(diǎn)的新藥研發(fā)近年來取得了一系列進(jìn)展。其中，基于蛋白降解功能研發(fā)新型小分子藥物成為一個(gè)重要方向。

靶向蛋白降解領(lǐng)域的研究可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術(shù)技術(shù)陸續(xù)出現(xiàn)。其中，PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統(tǒng)而發(fā)展的一種蛋白降解新技術(shù)，短暫附著后即可觸發(fā)靶蛋白泛素化反應(yīng)，進(jìn)而通過人體自帶的蛋白處理系統(tǒng)（泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）降解致病蛋白。

打破蛋白靶點(diǎn)“不可成藥”的限制，意味著蛋白降解技術(shù)將可以為原先“無藥可治”的疾病提供全新的治療手段，而PROTAC技術(shù)可以降解近80%人體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，相較于其他蛋白降解技術(shù)擁有更為廣泛的應(yīng)用前景，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，未來或有望在全球腫瘤治療領(lǐng)域扮演重要角色。

E3連接酶配體是PROTAC藥物的重要組成部分，2015年，第二個(gè)E3連接酶——VHL被發(fā)現(xiàn)成為PROTAC藥物研究最為關(guān)鍵的突破，標(biāo)志著改善PROTAC分子成藥性成為可能，此后全球PROTAC研究項(xiàng)目激增，已成為目前發(fā)展最快的蛋白降解技術(shù)路徑之一。

陳元偉表示，PROTAC藥物完全不同于傳統(tǒng)小分子藥物的作用機(jī)制，是一項(xiàng)革命性的靶向策略，巨大的想象空間正吸引越來越多制藥公司對(duì)這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行持續(xù)研究探索。

目前PROTAC藥物研發(fā)覆蓋較多的是ER（雌激素受體）、AR（雄激素受體）、BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）等成熟藥物靶點(diǎn)，適應(yīng)癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌藥物市場規(guī)模分別有望達(dá)到475億美元和233億美元，BTK藥物市場有望達(dá)到219億美元，僅這三個(gè)適應(yīng)癥就擁有近千億美元市場空間。陳元偉預(yù)計(jì)，PROTAC藥物有成為繼ADC藥物之后又一個(gè)爆款藥物的潛力。

2.2 在研管線

靶向蛋白降解技術(shù)受到關(guān)注以來，一批專注于開發(fā)蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics等相繼成立，推動(dòng)多款蛋白降解劑進(jìn)入臨床研究并獲得初步積極數(shù)據(jù)。同時(shí)，羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開始在該領(lǐng)域持續(xù)加碼。

但截至2023年4月，全球仍未有蛋白降解藥物獲批上市，在研藥物中PROTAC項(xiàng)目最多，進(jìn)展也最快，共17款PROTAC藥物進(jìn)入臨床，173款藥物處于臨床前階段。

目前蛋白降解領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)度靠前的企業(yè)中，Arvinas是PROTAC技術(shù)路徑的頭部公司，其開發(fā)的ARV-110和ARV-471是全球率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC藥物。2022年2月，Arvinas宣布ARV-110在臨床試驗(yàn)中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù)，并計(jì)劃在年內(nèi)啟動(dòng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。2022年年底，ARV-471部分臨床II期數(shù)據(jù)出爐，并注冊了首個(gè)III期臨床，預(yù)計(jì)2024年初步完成。

2.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

國內(nèi)企業(yè)在蛋白降解藥物領(lǐng)域的研究也已取得諸多進(jìn)展，包括海創(chuàng)藥業(yè)、開拓藥業(yè)（09939.HK）、海思科（002563.SZ） 等藥企在內(nèi)，國內(nèi)已有7款蛋白降解藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床研究階段。

從技術(shù)路徑和靶點(diǎn)分布來看，國內(nèi)企業(yè)主要聚焦的技術(shù)路徑依然是PROTAC，但也有越來越多的公司開始關(guān)注分子膠、CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD）等技術(shù)路徑，并取得了不同程度的進(jìn)展。在針對(duì)靶點(diǎn)方面，以IKZF1/3、ER、AR、BTK等靶點(diǎn)居多。 

從區(qū)域分布來看，蛋白降解藥物研發(fā)企業(yè)主要集中在上海地區(qū)，但研發(fā)進(jìn)度多數(shù)處于臨床前階段。相比之下，四川、江蘇的蛋白降解藥物研發(fā)企業(yè)數(shù)量同樣可觀，并且研發(fā)進(jìn)度較快，有不少項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。 

上市公司中，海創(chuàng)藥業(yè)目前已申請(qǐng)PROTAC技術(shù)相關(guān)全球發(fā)明專利近30項(xiàng)。公司自主研發(fā)的口服PROTAC藥物HP518是中國首個(gè)進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，正在澳大利亞開展I期臨床研究。陳元偉告訴記者，該藥已于2023年獲得FDA批準(zhǔn)在美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目前在美國臨床1b試驗(yàn)已正式啟動(dòng)，有望在明年完成。

海思科擁有超過20個(gè)PROTAC項(xiàng)目，布局的靶點(diǎn)有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點(diǎn)的HSK29116進(jìn)展最快，已于2021年4月啟動(dòng)臨床，成為該公司Protac研發(fā)平臺(tái)首個(gè)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品。東吳證券表示，與已上市BTK抑制劑相比，HSK29116有望在靶點(diǎn)選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破，為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來新的選擇。

陳元偉表示，國內(nèi)藥企在藥物創(chuàng)新方面仍有一定距離，尤其是諸如連接體、制劑方面的技術(shù)仍有瓶頸需要突破，美國的頭部制藥公司依然是蛋白降解領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)跑者。“從商業(yè)化策略來看，國內(nèi)研發(fā)企業(yè)如果能在臨床試驗(yàn)階段與跨國企業(yè)簽署licence out的授權(quán)協(xié)議，仍將是比較好的出路。”

3. 小核酸藥物：生物藥研發(fā)第三波浪潮核心

新冠疫情令mRNA疫苗廣為人知，也令小核酸藥物進(jìn)入更多人視野。

受限于遞送技術(shù)尚不成熟，目前小核酸藥物靶點(diǎn)仍主要局限于肝臟組織，適應(yīng)癥多為罕見病和遺傳病。青僑陽光基金經(jīng)理林偉認(rèn)為，核酸藥物已成為全球生物藥研發(fā)第三波浪潮的核心，即使是目前局限于肝靶點(diǎn)的階段，應(yīng)用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。

被稱為“RNA療法第一股”的圣諾醫(yī)藥（02257.HK）董事長陸陽博士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應(yīng)用場景將帶來可觀市場空間，尤其在腫瘤治療方面，未來需求及發(fā)展空間巨大，“對(duì)標(biāo)單抗藥物發(fā)展進(jìn)程，核酸藥物市場規(guī)模仍有很大潛力。”

3.1 優(yōu)勢：長效性&適應(yīng)癥廣泛

核酸（nucleic acids）是一種生物大分子，包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能夠用于疾病預(yù)防和治療的，被統(tǒng)稱為核酸藥物。小核酸藥物是指長度較短，堿基或堿基對(duì)少于30的單鏈或雙鏈核酸藥物分子，主要通過堿基互補(bǔ)配對(duì)作用于細(xì)胞內(nèi)的mRNA，進(jìn)而調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)來達(dá)到治療效果。

由于直接作用于基因表達(dá)調(diào)控層面，相比于靶向蛋白質(zhì)的療法，小核酸藥物具有研發(fā)周期短、成功率高、體內(nèi)毒性低，藥效時(shí)間長等諸多優(yōu)點(diǎn)。尤其是在長效性方面，目前已上市的部分小核酸藥物有效性達(dá)到6-9個(gè)月，是小分子化藥和抗體藥物所難以匹敵的。

覆蓋靶點(diǎn)范圍廣規(guī)模大，潛在適應(yīng)癥廣泛是小核酸藥物另一大優(yōu)勢。由于對(duì)蛋白靶點(diǎn)有特殊結(jié)構(gòu)要求，目前小分子化藥和抗體藥物可靶向的人體蛋白僅有數(shù)百個(gè)，而小核酸藥物以RNA為靶點(diǎn)，已知靶點(diǎn)達(dá)到數(shù)千個(gè)，這意味著小核酸藥物潛在可治療適應(yīng)癥更為廣泛。

3.2 技術(shù)路徑：siRNA與ASO

目前小核酸藥物以小干擾核酸（siRNA）、反義核酸（ASO）兩大技術(shù)路徑為主，其他諸如miRNA、saRNA等小核酸藥物也在陸續(xù)研制中。其中反義寡核苷酸由于發(fā)現(xiàn)較早，在小核酸藥研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位，目前已有9款藥物獲批上市。核酸干擾（RNAi）機(jī)制于1998年被發(fā)現(xiàn)，雖然起步較晚，但在治療效率、安全性以及長效性方面優(yōu)勢更為突出，由此吸引了越來越多企業(yè)入局，逐漸成為最熱核酸藥賽道，目前已有5款來自行業(yè)旗艦公司Alnylam的siRNA藥物獲得美國和歐洲監(jiān)管部門批準(zhǔn)進(jìn)入市場，其他多數(shù)仍處于不同的臨床階段。

“在核酸藥領(lǐng)域，技術(shù)路線、遞送技術(shù)代差優(yōu)勢、先發(fā)卡位優(yōu)勢，是構(gòu)成企業(yè)核心競爭力的關(guān)鍵因素。”林偉表示，在當(dāng)前遞送技術(shù)尚不成熟，未形成代差優(yōu)勢的情況下，所選擇的技術(shù)路線將構(gòu)成核酸藥企業(yè)的核心競爭力，相比之下，siRNA技術(shù)路線的企業(yè)更具優(yōu)勢。

陸陽也認(rèn)為，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應(yīng)用場景將帶來可觀市場空間，“對(duì)標(biāo)單抗藥物發(fā)展進(jìn)程，100億美元左右的市場規(guī)模大抵相當(dāng)于單抗藥物在歷經(jīng)十年發(fā)展后（2010年）所達(dá)到的水平，時(shí)至今日，僅阿達(dá)木單抗（humira）單款藥物市場規(guī)模就已突破200億美元。”

據(jù)悉，SiRNA藥物由于其RNA分子在體內(nèi)易于分解，采用高效率的跨細(xì)胞膜載體遞送技術(shù)是主流趨勢，也是該項(xiàng)技術(shù)研發(fā)的重要瓶頸所在。陸陽表示，“遞送技術(shù)的突破極具挑戰(zhàn)性”，一項(xiàng)合格的遞送技術(shù)需要同時(shí)保證精準(zhǔn)遞送、維持藥物活性并具有較高的安全性。但由于個(gè)體差異，即使是同一藥物遞送技術(shù)，在不同人體內(nèi)，以及針對(duì)不同適應(yīng)癥時(shí)都可能產(chǎn)生不同效果。因此，核酸藥遞送技術(shù)真正投入到臨床應(yīng)用中需要長期的技術(shù)積累和突破。目前國內(nèi)小核酸藥企業(yè)多采用fast-follow策略，主要原因就是遞送技術(shù)上無法取得創(chuàng)新性突破。

3.3 市場前景

受限于遞送技術(shù)尚不成熟，目前小核酸藥物靶點(diǎn)仍主要局限于肝臟組織，適應(yīng)癥更多集中在遺傳病、罕見病以及個(gè)別肝相關(guān)慢性疾病，覆蓋患者群體規(guī)模較小，市場仍處于剛剛起步階段。

平安證券統(tǒng)計(jì)顯示，截至2020年，全球小核酸藥物銷售額在35億美元左右，其中銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開發(fā)的Spinraza（nusinersen），作為全球首款獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，其在2020年實(shí)現(xiàn)收入20.52億美元。

林偉認(rèn)為，即使是目前局限于肝靶點(diǎn)的階段，核酸藥物應(yīng)用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。在降脂方面可能還會(huì)面臨單抗等其他藥物的競爭，但在高血壓以及ATTR疾病治療方面，肝靶向的小核酸藥擁有無可比擬的優(yōu)勢。一旦突破，將為核酸藥物打開可觀市場前景。

目前siRNA藥物在高膽固醇、高血壓、糖尿病等疾病領(lǐng)域的應(yīng)用都指日可待。未來市場規(guī)模的進(jìn)一步拓展還有賴于人們對(duì)于核酸藥物的認(rèn)知和接受度，同時(shí)還需要加大力度拓展適應(yīng)癥覆蓋范圍。陸陽預(yù)計(jì)，未來siRNA藥物研發(fā)路徑的突破方向有兩個(gè)，一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，指向腦科疾病，如帕金森、阿爾茨海默癥等，另一方向則指向腫瘤治療領(lǐng)域。“到目前為止，腫瘤治療的臨床需求遠(yuǎn)沒有滿足，且腫瘤治療的需求將長期存在，這給siRNA藥物治療留下的市場空間也非?？捎^”。

光大證券測算，綜合傳染病、慢性病、腫瘤三大領(lǐng)域5種適應(yīng)癥，除去mRNA新冠疫苗以及罕見病核酸藥物，到2034年預(yù)計(jì)國內(nèi)小核酸藥物市場規(guī)模將達(dá)到千億元人民幣。

3.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

長期以來，中小型Biotech公司是推動(dòng)小核酸藥物技術(shù)進(jìn)步的主要?jiǎng)恿?，隨著行業(yè)應(yīng)用前景被逐漸認(rèn)知，相關(guān)企業(yè)也越來越受到各路資本的關(guān)注。

國內(nèi)核酸藥物行業(yè)近20年來共經(jīng)歷了兩波發(fā)展高潮，第一波是在2007年小核酸藥物研究獲得諾獎(jiǎng)之后，國內(nèi)大量生物科技公司或通過自身研發(fā)，或通過技術(shù)引進(jìn)等方式進(jìn)入核酸藥領(lǐng)域；2018年來國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展迎來第二波高峰，大量專家及科研人員回國創(chuàng)業(yè)，不少公司陸續(xù)進(jìn)入核酸藥領(lǐng)域。

目前，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，包括上市公司圣諾醫(yī)藥、騰盛博藥（02137.HK）等在內(nèi)，國內(nèi)專注于小核酸藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企業(yè)近20家，此外，君實(shí)生物（688180.SH）、舒泰神（300204.SZ）以及悅康藥業(yè)（688658.SH）等公司也紛紛涉足小核酸藥物研究。從區(qū)域分布來看，長三角地區(qū)是國內(nèi)小核酸企業(yè)的聚集地，其中，江蘇更是小核酸藥物企業(yè)最主要的分布地區(qū)。

頭部公司中，圣諾醫(yī)藥目前布局了多肽納米顆粒（PNP）、新型GalNAc siRNA以及呼吸道給藥等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，用于開發(fā)廣泛的腫瘤和纖維化疾病藥物，其中公司在PNP領(lǐng)域的研究處于全球領(lǐng)先地位。

適應(yīng)癥選擇上，圣諾的研究采取穩(wěn)健策略從相對(duì)較為輕微的皮膚鱗癌介入，逐步驗(yàn)證靶點(diǎn)的準(zhǔn)確性以及藥物的安全性。據(jù)了解，公司目前在研的16款候選藥物中，核心產(chǎn)品STP705是一種雙靶點(diǎn)TGF-β1/COX-2抑制劑，其針對(duì)非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的管線目前處于美國臨床IIb期，針對(duì)增生性瘢痕（HTS）的管線亦已在美國啟動(dòng)IIa期研究。

瑞博生物是國內(nèi)另一家核酸藥龍頭，已建立小核酸藥物全技術(shù)鏈整合研發(fā)平臺(tái)。2022年9月19日，瑞博生物宣布自主研發(fā)的以PCSK9為靶點(diǎn)的小核酸藥物（RBD7022注射液）獲批在中國開展首次人體臨床試驗(yàn)，該藥是一種針對(duì)高血脂癥的GalNAc綴合的siRNA藥物。此外，騰盛博藥（02137.HK）從Vir引進(jìn)的BRII-835是一款靶向HBV高度保守DR2區(qū)的siRNA，可抑制多種乙肝蛋白的表達(dá)，目前II期臨床已完成。

平臺(tái)型創(chuàng)新藥企中，舒泰神（300204.SZ）在研的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的STSG-0002為一款針對(duì)乙肝病毒的shRNA藥物，當(dāng)前正處于臨床I期，全球范圍內(nèi)迄今尚無相同靶點(diǎn)基因藥物獲批上市。君實(shí)生物與合作伙伴潤佳上海共同研發(fā)的一種靶向ANGPTL3（血管生成素樣蛋白 3）的siRNA藥物，“JS401注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得臨床默示許可，該藥物主要用于高脂血癥等治療。

陸陽指出，目前國內(nèi)在研的小核酸藥物項(xiàng)目絕大部分是通過license in的方式引入項(xiàng)目進(jìn)行開發(fā)，“盡管這些藥物已在國外開展臨床試驗(yàn)，但多數(shù)項(xiàng)目仍然面臨挑戰(zhàn)，憑借這一方式進(jìn)行國內(nèi)研究，失敗風(fēng)險(xiǎn)較高”。他認(rèn)為，一些全球布局，同時(shí)在國內(nèi)外推進(jìn)技術(shù)研究，基本功比較扎實(shí)的企業(yè)，更可能在這一波核酸藥發(fā)展浪潮中獲得成功。

4. CAR-T細(xì)胞療法：“活的腫瘤藥”

CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)異效果，令其成為近年全球發(fā)展最為迅速的醫(yī)藥細(xì)分賽道之一。

目前全球已有超過2700個(gè)活躍的細(xì)胞治療管線。隨著參與者的持續(xù)增多，市場空間有限的血液瘤治療領(lǐng)域逐漸變得擁擠；動(dòng)輒百萬元一針的價(jià)格，也嚴(yán)重限制了其市場滲透率的提升。

業(yè)內(nèi)人士稱，在實(shí)體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，以及通用化的同種異體技術(shù)，已成為目前細(xì)胞治療技術(shù)最重要的兩大突破方向。

4.1 優(yōu)勢：有望完全治愈癌癥

近年來，隨著基因技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，通過基因改造人體免疫細(xì)胞來清除腫瘤的細(xì)胞治療技術(shù)快速興起，成為繼放化療、靶向治療之后，人類在腫瘤治療領(lǐng)域的又一技術(shù)突破。

細(xì)胞治療的核心機(jī)制，即提取患者自身免疫細(xì)胞后，嵌入特殊基因片段，使其具備針對(duì)性的腫瘤識(shí)別能力和更強(qiáng)的殺傷性，或者更快的擴(kuò)增能力，經(jīng)過體外擴(kuò)增后回輸患者體內(nèi)來達(dá)到腫瘤殺滅的目的。

李一丁對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，相對(duì)其他技術(shù)，細(xì)胞治療是使用活的細(xì)胞作為攻擊腫瘤的武器，目前來看是可以達(dá)到長期控制癌癥甚至治愈的療法，在一些早期臨床的患者體內(nèi)，10年后仍然有細(xì)胞治療的細(xì)胞存活在體內(nèi)發(fā)揮作用。“在血液癌治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療已可以取代骨髓移植的地位，成為最有力武器，甚至可以治愈多種血液癌癥。”

基于在血液癌癥領(lǐng)域的巨大成功，近年來全球細(xì)胞治療研發(fā)管線爆發(fā)式增長。根據(jù)《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》統(tǒng)計(jì)，截至2022年4月15日，全球共有2765個(gè)活躍的細(xì)胞治療藥物管線，較2021年同比增長36%。

同時(shí)，細(xì)胞治療領(lǐng)域首款重磅藥物也已出現(xiàn)。2022年，吉利德的Yescarta（阿基侖賽）由于推進(jìn)二線治療，患者覆蓋數(shù)量顯著增加，年內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷售金額11.6億美元，同比增長達(dá)到66.9%。

這是一款基于CD19靶點(diǎn)的用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品。李一丁表示，相比淋巴細(xì)胞瘤，多發(fā)性骨髓瘤將是細(xì)胞治療領(lǐng)域前景更為可觀的細(xì)分賽道，相信未來會(huì)出現(xiàn)50億美元以上的重磅藥物。

4.2 技術(shù)路徑：CAR-T仍是主流

根據(jù)所改造的免疫細(xì)胞以及嵌入基因片段的不同種類，細(xì)胞治療技術(shù)目前主要分為CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等類型。其中，CAR-T技術(shù)是目前最成熟，臨床應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞治療技術(shù)。截至2022年，CAR-T研發(fā)管線數(shù)量達(dá)到1432個(gè)，占比最高。

CAR-T技術(shù)目前已發(fā)展至第二代，由于新增了共刺激信號(hào)，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的擴(kuò)增能力顯著增強(qiáng)，存活的時(shí)間也更長，從而顯著提升了其清除腫瘤細(xì)胞的能力。

科濟(jì)藥業(yè)（02171.HK）董事長李宗海博士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，第二代CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增能力的大幅提升是一個(gè)非常關(guān)鍵的創(chuàng)新，這使得一些CAR-T產(chǎn)品在血液瘤領(lǐng)域可以達(dá)到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一針后完全緩解，并有較高比例的患者實(shí)現(xiàn)五年以上的無病生存，而這還是主要來自于末線治療所取得的成果。

李宗海認(rèn)為，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在內(nèi)，目前各種細(xì)胞治療技術(shù)各有長處，互為補(bǔ)充，但從綜合發(fā)展?jié)摿砜?，CAR-T仍將是主流技術(shù)。經(jīng)過CAR-T技術(shù)改造的免疫細(xì)胞具有極強(qiáng)的擴(kuò)增能力，僅僅注射一針后即可達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞“斬草除根”的強(qiáng)大療效。同時(shí)，CAR-T還具有制成通用劑型的潛力，即同種異體CAR-T，這使得其商業(yè)化應(yīng)用前景更為可觀。

4.3 實(shí)體瘤拓展

盡管CAR-T技術(shù)在血液瘤治療領(lǐng)域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治療本身市場規(guī)模相對(duì)較小，市場需求相對(duì)有限。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例，其中有90%為新發(fā)實(shí)體瘤患者，血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%。

通過技術(shù)迭代加快向?qū)嶓w瘤等其他領(lǐng)域拓展，已成為細(xì)胞治療行業(yè)最重要的重要發(fā)展目標(biāo)之一。

李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病領(lǐng)域的治療已有進(jìn)展，已經(jīng)有紅斑狼瘡的患者使用細(xì)胞療法獲得了治愈，相信在這個(gè)領(lǐng)域未來會(huì)獲得突破；而在實(shí)體瘤治療方面，PD1聯(lián)用細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行中，相信會(huì)獲得不錯(cuò)的療效。

“實(shí)體瘤與血液瘤最大的不同，是其腫瘤微環(huán)境更為惡劣，CAR-T更難侵入腫瘤組織，這也是目前CAR-T技術(shù)研發(fā)的主要攻關(guān)方向。目前第四代CAR-T技術(shù)就更多聚焦于如何讓藥物在實(shí)體瘤微環(huán)境內(nèi)更好地發(fā)揮癌細(xì)胞清除功能。”李宗海稱。

據(jù)介紹，第四代CAR-T技術(shù)主要目標(biāo)是通過在CAR結(jié)構(gòu)中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自殺基因及促炎癥細(xì)胞因子，實(shí)現(xiàn)對(duì)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活實(shí)現(xiàn)的可控，并進(jìn)一步增強(qiáng)殺傷實(shí)體瘤的效果。

同時(shí)，包括科濟(jì)藥業(yè)在內(nèi)，也有一些二代CAR-T產(chǎn)品正在推動(dòng)實(shí)體瘤治療方面的臨床試驗(yàn)，尤其是國內(nèi)企業(yè)走在前列。李宗海表示，CAR-T實(shí)體瘤藥物研究的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)病人的完全治愈，而非延長生存期，這使其相較于現(xiàn)有腫瘤治療藥物最大的不同和優(yōu)勢所在，“目前CAR-T針對(duì)實(shí)體瘤的治療主要應(yīng)用于末線病人，不僅腫瘤環(huán)境更差，自體T細(xì)胞也更加老化，但即使這樣，CAR-T療效依然很好，從科濟(jì)目前的臨床案例中可以找到通過CAR-T治療實(shí)現(xiàn)三年以上無病生存的實(shí)體瘤患者，這也使得我們對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)充滿希望。未來如果能夠應(yīng)用于早線實(shí)體瘤治療，或可達(dá)到較為可觀的治愈率效果。”

未來隨著實(shí)體瘤治療方面的技術(shù)突破、治療線數(shù)的前移，細(xì)胞治療市場前景被持續(xù)看好。灼識(shí)咨詢預(yù)計(jì)，2030年中國CAR-T藥物市場規(guī)模達(dá)到325億元，2025-2030年復(fù)合年增長率預(yù)計(jì)為45.4%。

4.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

2017年，CFDA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，包括CAR-T在內(nèi)的細(xì)胞治療產(chǎn)品被正式確立作為藥品進(jìn)行監(jiān)管，行業(yè)進(jìn)入有序發(fā)展的良性循環(huán)。此后多項(xiàng)支持政策，也有力推動(dòng)了國內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

目前國內(nèi)布局細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)眾多，主要分布地區(qū)集中在上海、北京和江蘇蘇州。上市公司有科濟(jì)藥業(yè)、藥明巨諾（02126.HK）、信達(dá)生物（01801.HK）、亙喜生物（GRCL.O）以及傳奇生物（LEGN.O），此外恒潤達(dá)生已披露招股說明書，有望成為首家在科創(chuàng)板上市的細(xì)胞治療公司。

在政策的大力支持下，國內(nèi)細(xì)胞治療整體研究進(jìn)度靠前，是創(chuàng)新藥諸多細(xì)分領(lǐng)域中，為數(shù)不多領(lǐng)跑全球的賽道。李宗海介紹稱，國內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)在CAR-T技術(shù)、給藥方式、實(shí)體瘤靶點(diǎn)等方面的探索，均處于全球領(lǐng)先水平。

2021年，NMPA先后批準(zhǔn)復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾（2126.HK）的瑞基奧侖賽注射液上市，兩者成為國內(nèi)首先獲批的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品。2022年3月，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽獲批于美國上市，同年6月、10月，馴鹿生物/信達(dá)生物（1801.HK）的伊基侖賽注射液、科濟(jì)藥業(yè)澤沃基奧侖賽注射液先后申請(qǐng)?jiān)趪鴥?nèi)上市。

在實(shí)體瘤的細(xì)胞治療探索方面，科濟(jì)藥業(yè)靶向Claudin18.2的CAR-T藥物CT041近日已啟動(dòng)在美國的II期臨床試驗(yàn)患者入組，治療肝癌實(shí)體瘤的GPC3 CAR-T藥物 CT011也已完成I期臨床試驗(yàn)，李宗海稱，Claudin18.2CAR-T藥物臨床研究進(jìn)度全球領(lǐng)先，有望在2024年向中國國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請(qǐng)。

4.5 發(fā)展瓶頸：價(jià)格高昂亟待降本

CAR-T治療目前最被詬病的是其高昂的價(jià)格，目前用于治療的CAR-T細(xì)胞僅能通過患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行制作，一個(gè)批次的產(chǎn)品僅能用于一位患者，生產(chǎn)效率低下且成本高昂，動(dòng)輒上百萬元的治療費(fèi)用，成為限制CAR-T需求釋放的重要因素。

除了通過提升生產(chǎn)效率，控制管理成本等方式，推動(dòng)異體CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞治療產(chǎn)品最為有效的途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，異體CAR-T細(xì)胞可能會(huì)攻擊宿主組織，同時(shí)也會(huì)受到宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，因此目前尚難起到自體CAR-T那樣良好的效果。目前主流的異體CAR-T治療，是通過基因工程敲除T細(xì)胞部分基因，降低GVHD（宿主抗移植物的反應(yīng)）以及宿主的免疫排斥，但依然存在一定安全隱患。“這需要不斷的臨床試驗(yàn)和技術(shù)改進(jìn)，異體CAR-T的規(guī)?；瘧?yīng)用究竟能達(dá)到什么水平，需要花多長時(shí)間，都還難以定論。”李宗海稱，目前行業(yè)內(nèi)的研發(fā)目標(biāo)，是將異體CAR-T治療的生產(chǎn)成本降至數(shù)萬元乃至數(shù)千元。

異體細(xì)胞治療已成為國內(nèi)企業(yè)的主要突破方向，其中，亙喜生物在異體CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域的研究較為領(lǐng)先，用于治療CD19陽性急性B淋巴細(xì)胞白血病的GC007g注射液于2020年4月獲批臨床，是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床的異體CAR-T療法，目前已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

5.AI制藥：等待臨界點(diǎn)

AI制藥是目前創(chuàng)新藥領(lǐng)域最為前沿的技術(shù)之一。

基于AI技術(shù)與創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的契合程度，藥物研發(fā)被認(rèn)為是AI技術(shù)絕佳的應(yīng)用場景之一。國內(nèi)AI制藥龍頭英矽智能聯(lián)席CEO任峰博士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，隨著數(shù)據(jù)的積累和算法的優(yōu)化，AI制藥技術(shù)目前已經(jīng)有了很強(qiáng)的創(chuàng)新性，其設(shè)計(jì)的藥物分子結(jié)構(gòu)很多時(shí)候已超過了人類的想象范圍。

AI技術(shù)的應(yīng)用已在諸多領(lǐng)域讓人類相形見絀，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，是否也將實(shí)現(xiàn)對(duì)研發(fā)人員的全面替代？又將如何影響全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展？

5.1 優(yōu)勢：改變“倒摩爾”現(xiàn)狀

創(chuàng)新藥物研發(fā)雖然可能帶來豐厚回報(bào)，但整個(gè)研發(fā)過程卻漫長而又昂貴，并且這一領(lǐng)域還遵循“倒摩爾定律（Erooms’Law）”：大約每九年，藥物研發(fā)的成本會(huì)翻倍。根據(jù)Pharma projects數(shù)據(jù)，全球新藥平均研發(fā)成本從2010年的11.9億美元上升至2020年的25.1億美元。即使如此，目前一款新藥最終能夠成功上市的概率依然十分小。

AI技術(shù)的引入有望改變這一現(xiàn)狀。這主要因?yàn)椋瑐鹘y(tǒng)藥物研究更多建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，人是主要決定因素，也是干擾因素。AI技術(shù)憑借數(shù)據(jù)和算法建立優(yōu)勢，可以很大程度上避免這些干擾。根據(jù)英偉達(dá)公開資料，使用AI技術(shù)可使藥物早期發(fā)現(xiàn)所需時(shí)間縮短至1/3，成本節(jié)省至1/200。

全球首家將AI設(shè)計(jì)藥物推進(jìn)到臨床階段的公司是英國的Exscientia，該公司成立于2012年。2017年，賽諾菲與Exscientia達(dá)成2.5億歐元的高額合作，AI制藥的價(jià)值開始逐漸被市場認(rèn)可。2016-2020年，海外大型藥企和AI制藥公司合作案例由28起一路增長至133起；其間在2018年，全球AI制藥領(lǐng)域的投資額達(dá)到高峰，較2014年增長了15倍。

2020年初，Exscientia報(bào)告了第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AI設(shè)計(jì)的候選藥物，同年11月30日，谷歌旗下人工智能技術(shù)公司DeepMind所創(chuàng)建的人工智能系統(tǒng)Alphafold將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度提高到了原子水平，基本解決了困擾科學(xué)家數(shù)十年之久的“蛋白質(zhì)折疊問題”。

這一系列進(jìn)步意味著海外AI制藥實(shí)現(xiàn)了從0到1的飛躍，成為近年來AI制藥的高光時(shí)刻，也推動(dòng)中國AI制藥產(chǎn)業(yè)迎來快速發(fā)展。

5.2 技術(shù)路徑：生成式AI更具創(chuàng)新性

AI制藥分為兩個(gè)技術(shù)路徑，其一是利用AI的歸納推理能力和算力優(yōu)勢，以物理計(jì)算為核心，通過對(duì)分子動(dòng)力學(xué)、分子動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行模擬計(jì)算，演繹現(xiàn)有的分子結(jié)構(gòu)，加速篩選優(yōu)化先導(dǎo)物。

林偉表示，在分子篩選環(huán)節(jié)，AI技術(shù)的暴力窮舉優(yōu)勢非常大，但要想完全釋放這個(gè)優(yōu)勢，還需要極其確定的“序列-結(jié)構(gòu)-功能”的相互關(guān)系，需要很高的預(yù)測精度，“在預(yù)測的精準(zhǔn)度跨過某個(gè)臨界點(diǎn)前，AI制藥的相對(duì)優(yōu)勢只存在理論中，一旦在底層數(shù)據(jù)庫和算法的支持下跨過這個(gè)臨界點(diǎn)，AI制藥很可能會(huì)給整個(gè)藥物行業(yè)帶來巨大的變化。”

另一個(gè)技術(shù)路徑是類似于ChatGPT的生成式人工智能，是基于經(jīng)驗(yàn)和大數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，快速設(shè)計(jì)全新的分子結(jié)構(gòu)，這一路徑的AI系統(tǒng)創(chuàng)新性相對(duì)更強(qiáng)。英矽智能的Pharma.AI即是這一類型。

任峰對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，隨著數(shù)據(jù)的積累和算法的優(yōu)化，生成式人工智能在制藥領(lǐng)域已經(jīng)擁有了很強(qiáng)的創(chuàng)新性，“AI設(shè)計(jì)的分子結(jié)構(gòu)很多時(shí)候已經(jīng)超過了藥物化學(xué)家的想象范圍，未來AI制藥研發(fā)能力將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類藥物專家。”

不過任峰也表示，目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的人工智能大數(shù)據(jù)主要來自公開數(shù)據(jù)，當(dāng)前階段的數(shù)據(jù)訓(xùn)練水平尚不足以支持系統(tǒng)作出自主判斷，依然屬于“弱 智能”，專業(yè)人員的判斷不可或缺。

任峰稱，未來AI制藥企業(yè)將逐漸由算法優(yōu)越性的比拼轉(zhuǎn)向數(shù)據(jù)的競爭，數(shù)據(jù)資源更具優(yōu)勢的一方將獲得領(lǐng)先地位，“包括英矽在內(nèi)，很多AI制藥公司都已開始建立自己的智能化濕實(shí)驗(yàn)室，用于產(chǎn)生更多獨(dú)有的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步幫助AI系統(tǒng)訓(xùn)練。”

5.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布

目前傳統(tǒng)制藥公司在AI技術(shù)已有涉獵，但步伐相對(duì)謹(jǐn)慎，初創(chuàng)公司是國內(nèi)AI制藥產(chǎn)業(yè)的主力軍，其中有不少已經(jīng)在藥物的臨床前研究方面獲得了不小的突破。

2019年，英矽智能宣布，利用自主開發(fā)的人工智能(AI)系統(tǒng)構(gòu)思和設(shè)計(jì)的新藥物分子結(jié)構(gòu)，已合成并在小鼠中成功測試了一種主要候選藥物。該系統(tǒng)設(shè)計(jì)分子的時(shí)間僅需21天，設(shè)計(jì)、合成和驗(yàn)證的總時(shí)間約為46天，成本僅為15萬美元，相比之下傳統(tǒng)方法需要耗時(shí)8年多，耗資數(shù)千萬美元。

據(jù)了解，英矽智能首款自主研發(fā)的小分子抑制劑SM3091目前已經(jīng)分別向中美藥品監(jiān)管部門提價(jià)了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）。據(jù)公司披露的最新公告，5月25日，該申請(qǐng)正式獲得FDA批件。

從區(qū)域分布來看，由于AI制藥公司多以軟件技術(shù)作為核心競爭力，企業(yè)主要云集在軟件產(chǎn)業(yè)相對(duì)發(fā)達(dá)的北京地區(qū)，上海、深圳、杭州的AI制藥產(chǎn)業(yè)也已初具規(guī)模。相比之下，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)的蘇州地區(qū)，在AI制藥方面的發(fā)展尚未出現(xiàn)明顯的優(yōu)勢。

整體來看，由于起步相對(duì)較晚，國內(nèi)AI制藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)管線、訂單規(guī)模以及融資規(guī)模等各方面，都還處于追趕階段。

研發(fā)管線上，目前全球已有81個(gè)進(jìn)入臨床的AI制藥研發(fā)管線，90%以上以歐美企業(yè)為主；訂單規(guī)模來看，Exscientia等國外AI制藥公司近幾年已先后與MNC簽訂了諸多訂單，訂單規(guī)模動(dòng)輒數(shù)十億美元，首付款規(guī)模從數(shù)千萬美元到上億美元不等，國內(nèi)企業(yè)尚無法企及。

融資規(guī)模上，國內(nèi)AI制藥行業(yè)的融資高峰出現(xiàn)在2020-2021年。2020年，國內(nèi)AI制藥龍頭之一的晶泰科技獲得3.188億美元C輪融資，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)業(yè)內(nèi)融資額的全球最高紀(jì)錄。這一年，國內(nèi)AI制藥領(lǐng)域投融資規(guī)模暴增7倍至31億元人民幣。2021年，20余家國內(nèi)AI制藥企業(yè)斬獲近百億元融資，其中燧坤智能完成超億元人民幣A輪融資，未知君完成近1億美元B輪系列融資，英矽智能完成2.55億美元C輪融資等。

任峰表示，“綜合來看，國內(nèi)AI制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展依然落后國外，但不明顯，差距在2-3年左右。”

5.4 商業(yè)模式

AI制藥企業(yè)的商業(yè)模式主要分為三種，即AI SaaS軟件服務(wù)、AI+CRO及AI+Biotech。據(jù)藥智局及蛋殼研究院統(tǒng)計(jì)，2022年國內(nèi)AI制藥公司中，31%的公司選擇兼容其中兩種商業(yè)模式，只有8%選擇僅AI SaaS的商業(yè)模式。

導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因是AI SaaS業(yè)務(wù)的收入規(guī)模過低。據(jù)了解，目前AI SaaS市場份額最高的薛定諤（80%左右），2022年上半年軟件業(yè)務(wù)收入約為0.63億美元。有業(yè)內(nèi)人士透露，一般企業(yè)軟件授權(quán)費(fèi)一年能達(dá)到幾百萬美元就已相當(dāng)可觀，相對(duì)于藥物研發(fā)獲得的動(dòng)輒千萬甚至上億美元的收益，可以說是不值一提。

基于AI技術(shù)在臨床前研究領(lǐng)域的巨大應(yīng)用潛力，不少企業(yè)選擇了AI+CRO模式，不過有觀察人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，隨著藥明等CXO龍頭開始積極布局AI技術(shù)平臺(tái)，AI+CRO模式未來競爭可能加劇，因?yàn)閭鹘y(tǒng)CRO企業(yè)無論是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還是資金等都更具優(yōu)勢，中小型AI+CRO企業(yè)或?qū)⒚媾R挑戰(zhàn)。

為尋求更高的產(chǎn)品附加值和發(fā)展空間，英矽智能選擇的是AI+Biotech模式。任峰表示，在此商業(yè)模式下，公司獲得可觀首付款的同時(shí)，可以借助大型藥企在臨床試驗(yàn)、銷售方面的優(yōu)勢推進(jìn)管線研究，并獲得持續(xù)的里程碑付款和銷售分成，隨著研發(fā)管線的不斷增多，會(huì)形成長尾效應(yīng)，為公司帶來持續(xù)的收入。同時(shí)，一旦在研項(xiàng)目成功上市，也會(huì)進(jìn)一步驗(yàn)證公司AI平臺(tái)的有效性，進(jìn)一步推動(dòng)公司發(fā)展。

5.5 發(fā)展瓶頸：仍待臨床驗(yàn)證

一款新藥是否成功最終還是需要通過上市銷售來驗(yàn)證，而AI制藥雖然想象空間巨大，但到目前為止尚未有AI技術(shù)輔助研發(fā)的藥物實(shí)現(xiàn)上市。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，81個(gè)進(jìn)入臨床階段的AI藥物中，多數(shù)也處于臨床早期，僅有極個(gè)別藥物進(jìn)入臨床II期研發(fā)階段。

更令業(yè)界擔(dān)憂的是，包括全球首個(gè)由AI設(shè)計(jì)的分子DSP-1181在內(nèi)，已有多款A(yù)I輔助研發(fā)藥物被曝因臨床表現(xiàn)不佳而終止研究，一時(shí)間質(zhì)疑頻出，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為“AI藥物解決方案實(shí)際交付能力不足”，這給AI制藥行業(yè)蒙上了一層陰影。

有業(yè)內(nèi)人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，AI技術(shù)更多被用于藥物發(fā)現(xiàn)等公開數(shù)據(jù)充沛，且可以通過虛擬試驗(yàn)獲得結(jié)果的環(huán)節(jié)（干試驗(yàn)），在臨床試驗(yàn)等階段更多還是要依靠人來完成相關(guān)工作。這意味著臨床試驗(yàn)階段，AI制藥與普通藥物研發(fā)企業(yè)沒有區(qū)別，相關(guān)過程漫長且充滿失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

賽迪顧問預(yù)計(jì)，到2023-2025年，將會(huì)有一批AI研發(fā)的藥物進(jìn)入素有“死亡之谷”之稱臨床二期，到2026-2027年才會(huì)出現(xiàn)首個(gè)上市的AI制藥產(chǎn)品。

任峰表示，一旦AI技術(shù)輔助研發(fā)的藥物完成臨床試驗(yàn)獲批上市，將是下一階段行業(yè)發(fā)展的標(biāo)志性事件，將給整個(gè)行業(yè)帶來下一波快速發(fā)展機(jī)會(huì)，也會(huì)推動(dòng)更多傳統(tǒng)藥企加速向AI制藥轉(zhuǎn)型。

6.結(jié)語

總體而言，我國腫瘤治療未滿足臨床需求十分可觀，給國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)帶來巨大的市場空間。隨著政策的持續(xù)完善以及國內(nèi)醫(yī)藥制造產(chǎn)業(yè)鏈逐漸成熟，我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)有望持續(xù)快速發(fā)展。選擇合適的臨床和商業(yè)化策略，在細(xì)分賽道占得先機(jī)的創(chuàng)新藥企，有望不斷脫穎而出。

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