在藥物研發(fā)中，臨床試驗處于確認藥物有效性和安全性的關鍵階段。當前，隨著藥物研發(fā)創(chuàng)新加速，藥物臨床研究的監(jiān)管要求也逐步提高。

(資料圖)

8月2日，國家藥監(jiān)局綜合司剛剛結束為期一個月的“藥物臨床試驗機構監(jiān)督檢查辦法（試行）”的征求意見。該征求意見稿對試驗機構的綜合評定結論給出了嚴格的處理措施。具體而言，對于評定結果為“不符合要求”的，會被取消備案狀態(tài)，不得開展新的藥物臨床試驗，已開展的藥物臨床試驗不得入組新受試者。

近年來，一方面，我國的臨床試驗的標準和監(jiān)管科學逐漸系統(tǒng)性地向國際看齊，趨嚴的監(jiān)管客觀上提高了開展臨床試驗的資質要求。國家藥監(jiān)局7月初公布的最新數(shù)據(jù)顯示，4年來，通過監(jiān)管科學研究推動形成藥品審評技術指南、檢驗測評標準、檢驗檢測方法共計187項；另一方面，在國內(nèi)創(chuàng)新藥商業(yè)化路徑的逐漸走通和審評審批加速的背景下，知名研究型醫(yī)院和資深研究者開始“供不應求”，“忙中有錯”時有發(fā)生。

如何理解和認識臨床試驗監(jiān)管趨嚴的現(xiàn)象？在創(chuàng)新藥發(fā)展中，如何在加強監(jiān)管和鼓勵創(chuàng)新中找到一個平衡點？創(chuàng)新藥研發(fā)需要怎樣的政策環(huán)境？對此，第一財經(jīng)近日專訪了清華大學藥學院創(chuàng)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝。

承擔多項臨床試驗的大三甲醫(yī)院為何率先迎來強監(jiān)管

在前述征求意見稿之中，“同期承擔臨床試驗項目較多”被視為可能影響試驗質量的原因之一，并被列入監(jiān)管檢查的重點范疇。

丁勝對此表示，這是在有限監(jiān)察資源下，“優(yōu)先排查”的一個思路，但不能片面理解開展多項臨床試驗的機構，就存在更多質量問題。相反，這些機構可能合規(guī)管理的能力和意識更成熟。更確切的理解是，醫(yī)院承擔更多臨床試驗意味著它們需要擔負更多的風險管理責任。

丁勝說，臨床監(jiān)管趨嚴是一個國際趨勢，中國的監(jiān)管科學存在歷史欠賬，但在近5年，中國藥監(jiān)越發(fā)重視該方面的改革。面對臨床試驗監(jiān)管由松到嚴、由粗放到系統(tǒng)的趨勢，藥企（臨床試驗的申辦方）會更加審慎地選擇臨床試驗開展單位（多為醫(yī)療機構），一線城市的知名研究型醫(yī)院也因此成為“香餑餑”。

在他看來，越創(chuàng)新的臨床研究越需要一個有經(jīng)驗的全科醫(yī)院去應對。首先，如果是有經(jīng)驗的醫(yī)院，通過早期良好的臨床試驗設計和實施，可減少藥物臨床試驗中“獲益-風險”的不確定性。

其次，在進入臨床二、三期后，需要有大量受試者進行試驗，這時候如果研究人員和機構沒有足夠的應急能力，也難以最大程度地保障受試者合法權益。隨著“以患者為中心開展臨床試驗”的理念貫徹落實，受試者安全被擺在了更突出的位置。試驗機構有無這種應急能力，這在申辦方選擇合作對象過程中的權重正不斷提高。

近十年以來，我國創(chuàng)新生物制品臨床試驗發(fā)展迅速，登記的臨床試驗數(shù)量增長明顯。有統(tǒng)計顯示，十年平均每年增長率為43.6%，其中，2018年和2021年分別較前年增長了106.6%和70.9%。但與此同時，我國目前大部分醫(yī)院臨床研究能力依然不足，臨床試驗集中度高。

以腫瘤領域為例，相關數(shù)據(jù)顯示，近十年來，抗腫瘤藥物在創(chuàng)新生物制品研發(fā)上遙遙領先其他藥物，其占比達58.9%。但在日前召開的2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長、南京天印山醫(yī)院院長秦叔逵曾表示，在一些省級的腫瘤醫(yī)院，“不去看之前敢跟它們合作，看了之后就完全不敢合作”。

秦叔逵表示，國家藥監(jiān)局對此也很頭疼，想再弄一次“七二二風暴”，但是又擔心挫傷產(chǎn)業(yè)積極性。

國家藥監(jiān)局發(fā)布的最新年度藥品審評報告稱，2021年收到國內(nèi)臨床期間可疑且非預期的嚴重不良反應（SUSAR）首次報告7197份，同比增長54.51%；收到研發(fā)期間年度安全性報告（DSUR）2568份，同比增長42.82%。臨床試驗登記平臺登記信息15075條（包括首次登記和信息更新登記），同比增長22.95%。發(fā)出臨床試驗風險管理告知信86份、臨床試驗風險控制通知書21份，暫停臨床試驗通知書1份，建議申辦者主動暫停臨床試驗5次。

今年5月底發(fā)表在《今日藥學》上的一篇研究文章梳理了CDE 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數(shù)據(jù)庫信息。數(shù)據(jù)顯示，自2013 年1月1日到2022年12 月31 日期間，創(chuàng)新生物制品臨床試驗涉及204家臨床試驗組長單位，排名前五的單位分別為北京腫瘤醫(yī)院176項（8.1%）、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 138項（6.2%）、中山大學腫瘤防治中心127項（5.8%）、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院117項（5.4%）、北京協(xié)和醫(yī)院 75 項（3.4%）。

從臨床試驗組長單位地域分布上看，北京、上海、廣東三地的臨床試驗組長單位開展的臨床試驗數(shù)量位列前三，分別為761項（34.8%）、531項（24.3%）、234項（10.7%），項目總數(shù)占全國的 69.9%。

“臨床試驗的集中度高，可以說是供需雙方互相選擇的必然結果。”丁勝進一步說。

至于為何大三甲醫(yī)院要不斷地承接新的臨床試驗，丁勝分析稱，在做臨床試驗的時候，其實也是研究者站在科學前沿去探索對疾病認識的過程，這些事情可以反過來提升醫(yī)院的醫(yī)療水平，真正能夠診療疑難雜癥，看別人解決不了的疾病。同時，這也是醫(yī)院各類考核和排名中的一個重要評判因素。

臨床數(shù)據(jù)不可靠，原因何在

臨床數(shù)據(jù)的管理和分析關乎藥品“獲益-風險”評價，也是臨床試驗核查聚焦的重點。對于臨床試驗的申辦方，也即制藥企業(yè)而言，只有提供能夠充分證明藥品有效性、安全性的臨床試驗數(shù)據(jù)，才能獲準上市銷售。

根據(jù)前述征求意見稿，經(jīng)藥品檢查機構綜合研判，所發(fā)現(xiàn)缺陷可能嚴重影響受試者安全和/或試驗數(shù)據(jù)質量，認為質量管理體系不能有效運行或者不符合試驗機構備案基本條件的，結論為不符合要求。

這些“缺陷”如何造成的？業(yè)界有觀點認為這或與“一些醫(yī)生不做臨床研究，把它交給臨床研究員（CRA）和臨床協(xié)調員（CRC）有關”。

在丁勝看來，臨床試驗數(shù)據(jù)質量首先需要主要研究者制定出科學的試驗方案和量表并科學執(zhí)行，這是前提。臨床協(xié)調員應承擔方案執(zhí)行者的角色，比如輔助錄入數(shù)據(jù)、及時完成臨床試驗觀察表填寫等，理論上，可以為研究者減負。但如果越位或者沒有按照臨床試驗方案進行操作，就可能帶來數(shù)據(jù)質量風險。

為了減少此類問題，從長遠來看，還需要培養(yǎng)更多臨床適用人才，其中也包含此類熟練性人才。

除了“人”的因素以外，人工智能等新技術的應用也可能會造成臨床數(shù)據(jù)的不可靠。

“雖然經(jīng)過六七年的發(fā)展，AI等新技術在藥物研發(fā)全流程中的應用已比較普遍，可以起到節(jié)省資源和時間，特別是加速藥物臨床前研究的作用。但AI在藥物研發(fā)中的定位應該是補充式的，而沒有達到革命式的階段，無法完全取代傳統(tǒng)的計算化學。只能說這二者在不同的場景下各有優(yōu)劣勢。”丁勝說。

推動原研創(chuàng)新，還欠哪一把火

丁勝認為，中國創(chuàng)新藥以及相關的臨床試驗近幾年被推到了一個高點，但還是在高度同質化、跟隨式創(chuàng)新的階段。要想突圍，還需更多的制度創(chuàng)新。

2015年，我國出臺了藥品審批制度改革的一系列文件，將藥品上市從“嚴進寬出”轉變?yōu)?ldquo;寬進嚴出”（即臨床試驗獲批易，上市許可獲批難），同年，第一個國產(chǎn)PD-1藥物——君實生物的特瑞普利單抗獲得臨床試驗批準；隨后，未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)允許在科創(chuàng)板上市，給予了創(chuàng)新藥企更大的資本平臺。

近五六年以來，這種創(chuàng)新藥支持力度還在進一步擴大。在丁勝看來，無論是國家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》，明確符合的藥品注冊申請可接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)；還是更多高值創(chuàng)新藥進入國家基本醫(yī)保和地方惠民保，都推動了創(chuàng)新藥加速上市和商業(yè)化的步伐。

“但還遠遠不夠。”丁勝說，目前國內(nèi)對于原研創(chuàng)新的政策支持力度，都還沒有達到業(yè)界的期待。

以監(jiān)管為例，丁勝說，比如，目前一款有臨床價值的新藥，在國內(nèi)外同步開展臨床，理論上該款新藥在中國上市的速度應該與國際同步，但在國際藥企牽頭的多中心臨床中，出于“降本增效”的數(shù)據(jù)管理思路，往往會將臨床樣本的數(shù)據(jù)采集和分析集中在某一個國家的某一個試驗機構進行，那么中國樣本能否出境就是一個問題。

“國內(nèi)藥企在進行多中心臨床時也面臨類似問題。加之國內(nèi)的生物醫(yī)藥創(chuàng)新更多為me-better（在仿制中創(chuàng)新），而不是first-in-class（首創(chuàng)新藥），這進一步加大了國產(chǎn)創(chuàng)新藥‘出海’上市的難度。”丁勝說。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《2020年中國藥物臨床試驗進展分析》顯示，當年，從申辦方類型來看，國內(nèi)制藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗有1142項（77.5％），但國內(nèi)制藥企業(yè)發(fā)起的國際多中心臨床試驗占比（7.6%）低于全球制藥企業(yè)（36.3％）。

該報告還指出，臨床試驗藥物靶點和適應證領域過于集中會造成臨床試驗資源的浪費，導致我國臨床試驗受試者的招募越來越困難。目前，國內(nèi)制藥企業(yè)存在著靶點和適應證同質化以及實施效率不高等挑戰(zhàn)。

報告數(shù)據(jù)顯示，2020年登記的藥物臨床試驗涉及的靶點主要集中在PD1、VEGFR、CYP51A1，且藥物品種數(shù)量分別多達75個、53個、50個。前十位靶點中，有9個靶點的藥物適應證集中在同一領域。其中，7個靶點的藥物適應證領域集中在抗腫瘤藥物，占比超過90%。

“藥審中心已經(jīng)針對個別研發(fā)過熱的領域著手引導企業(yè)理性開發(fā)，將有限的審評資源用在具有明顯臨床價值的創(chuàng)新藥物和急需藥物上。”該報告稱。

在丁勝看來，雖然監(jiān)管的大環(huán)境已推動國內(nèi)新藥研發(fā)朝著first-in-class，朝著“為患者提供更優(yōu)的治療選擇”的方向轉變，但原研創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、投入巨大、失敗概率高，出于商業(yè)化權益考慮，藥企的步伐往往會更加謹慎。目前，建議在支付端進一步改革藥品的價格-價值體系，同時拓寬藥企的融資渠道，使得企業(yè)能夠擁有穩(wěn)定的利潤回饋。

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